Causas e Fatores de Risco do Enxerto que Você Precisa Saber

Causas e Fatores de Risco da Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro

A Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH) é uma complicação que pode ocorrer após um transplante de células-tronco ou de medula óssea, resultante de uma incompatibilidade genética entre as células do doador e do receptor. Embora não exista uma maneira de prever quem desenvolverá a DECH, certos fatores de risco podem aumentar a probabilidade dessa complicação comum. A identificação desses fatores pode ajudar o médico a decidir se um transplante de células-tronco ou de medula óssea é a opção mais apropriada.

Genética

No cerne da DECH está a incompatibilidade entre os genes do doador e do receptor. Os genes, conhecidos coletivamente como complexo principal de histocompatibilidade (MHC), são responsáveis pela codificação de proteínas na superfície das células, chamadas antígenos leucocitários humanos (HLA). Esses antígenos são herdados como um conjunto correspondente dos pais e servem como “etiquetas de identificação” celulares, ajudando o sistema imunológico a diferenciar suas células de células estranhas, como vírus e células cancerígenas. Quando um antígeno é considerado estranho, o sistema imunológico ativa leucócitos para combater o invasor. Na DECH, os tecidos do doador “interpretam” erroneamente os HLA e iniciam um ataque hostil contra as células normais do receptor.

Padrões de Herança

Para evitar a DECH, médicos realizam testes extensivos, conhecidos como tipagem HLA, para verificar se o doador e o receptor são compatíveis. Irmãos são considerados os melhores doadores, pois herdam seus genes dos mesmos pais, mas a combinação de HLA que um filho herda pode não ser a mesma do outro. Para serem um “match idêntico”, o doador e o receptor devem ter herdado o mesmo conjunto de antígenos—HLA-A, HLA-B e HLA-DR—de ambos os pais. Um irmão tem uma chance de um em quatro de ser uma combinação idêntica.

Incidência da DECH

Mesmo que irmãos sejam uma combinação idêntica, não há garantia de que a DECH não ocorrerá. Em alguns casos, tecidos de um doador compatível ainda podem desencadear uma resposta imunológica adversa. Embora existam testes que ajudem a prever isso, como os testes de crossmatch, sempre existirá o risco de DECH com qualquer transplante alogênico (transplante em que doador e receptor são pessoas diferentes). Isso pode levar à DECH aguda, com sintomas que se desenvolvem nos primeiros 100 dias, ou à DECH crônica, que ocorre após este período.

Estatísticas

Estudos sugerem que entre 40% e 50% das pessoas que recebem um transplante de um irmão HLA compatível desenvolverão DECH aguda, enquanto 30% a 70% desenvolverão DECH crônica. O risco de DECH aumenta se um parente de segundo ou terceiro grau (como um primo) for recrutado como doador, ou se o doador for não relacionado. Em algumas situações, o médico pode não ter opção a não ser usar um doador HLA incompatível se os benefícios superarem os riscos. Mesmo os transplantes autólogos, onde o doador e o receptor são a mesma pessoa, podem ocasionalmente desencadear DECH, embora menos frequentemente e geralmente de forma menos severa.

Fatores de Risco Comuns

Embora a genética desempenhe um papel central na previsão do risco de DECH, não é o único fator a ser considerado. Mesmo que esses fatores de risco não possam ser modificados, sua identificação pode auxiliar na seleção de doadores e, em alguns casos, determinar qual tipo de transplante é mais apropriado.

DECH Aguda

A DECH aguda ocorre nos primeiros 100 dias após o transplante e afeta com mais frequência a pele, o fígado e o trato gastrointestinal. A maioria dos casos se desenvolve nas primeiras semanas. Alguns fatores de risco associados à DECH aguda incluem:

• Idade avançada do doador ou receptor
• Possuir um doador HLA incompatível, seja relacionado ou não
• Ter uma doadora mulher para um receptor homem
• Submeter-se a um transplante de células-tronco de sangue periférico (PBSCT)
• Ter recebido irradiação corporal total (TBI) para prevenir a rejeição do transplante
• Testar positivo para citomegalovírus ou vírus Epstein-Barr

Outros fatores de risco podem incluir ter uma doença comórbida, ter passado por uma esplenectomia e receber transfusões pós-transplante.

DECH Crônica

A DECH crônica é caracterizada por sintomas que se desenvolvem mais de 100 dias após o transplante. Embora normalmente comece com uma erupção cutânea e sintomas semelhantes à esclerodermia, a DECH crônica pode impactar uma gama mais ampla de sistemas orgânicos, incluindo fígado, pulmões, olhos, músculos, articulações, nervos, genitais, trato gastrointestinal, trato urinário e sistema endócrino. Alguns fatores de risco para DECH crônica são os mesmos da DECH aguda, enquanto outros são diferentes, como:

• Idade avançada do doador ou receptor
• Possuir um doador HLA incompatível, seja relacionado ou não
• Ter um doador HLA compatível não relacionado
• Ter uma doadora mulher para um receptor homem
• Ter experimentado DECH aguda
• Usar fatores de crescimento para aumentar a produção de células-tronco

Fatores de Risco de Estilo de Vida

Embora hábitos como fumar, dieta e outras escolhas de estilo de vida influenciem os resultados de saúde, nenhum deles tem impacto direto na ocorrência de DECH. Contudo, há evidências de que o estado de desempenho do paciente —ou seja, sua capacidade de realizar tarefas diárias— pode influenciar o risco de DECH. O estado de desempenho é comumente medido usando a Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS), que descreve o status funcional de uma pessoa em uma escala de 0% (para morte) a 100% (sem limitações de atividade). Um estudo de 2019 da Universidade de Michigan encontrou uma associação direta entre o estado de desempenho de um receptor de transplante e a incidência de DECH crônica em pulmões, músculos, articulações e fígado. Quanto maior a pontuação no KPS, menor o risco dessas condições específicas.

Considerações de Tratamento

Ao decidir sobre um plano de tratamento, o médico avaliará os benefícios e riscos de cada opção de tratamento caso a caso. Isso inclui não só a escolha entre transplante de medula óssea ou células-tronco, mas também outros tratamentos projetados especificamente para reduzir o risco de DECH.

Seleção do Transplante

A escolha do transplante alogênico desempenha um papel central na prevenção da DECH. Dependendo do tipo de doença a ser tratada —maligna (cancerosa) ou não maligna (não cancerosa)— a escolha do transplante pode variar de um indivíduo para outro. Em pessoas com doenças malignas, o transplante de células-tronco de sangue periférico é considerado uma prioridade alta, pois contém de cinco a dez vezes mais células do doador do que um transplante de medula óssea. Embora isso possa aumentar o risco de DECH aguda, os benefícios geralmente superam os riscos. Por outro lado, em pessoas com doenças não malignas, como anemia falciforme ou talassemia, um transplante de medula óssea pode ser preferido, pois está associado a um menor risco de DECH aguda e crônica.

Depleção de Células T

Outras opções de tratamento também desempenham um papel na prevenção da DECH. A principal delas é um procedimento chamado depleção de células T, no qual células brancas chamadas linfócitos T são extraídas do enxerto do doador. Essas células são responsáveis por iniciar a resposta imunológica. A remoção das células T torna o enxerto menos propenso a agir contra as células e tecidos do receptor. Existem dois métodos principais usados para a depleção de células T:

• A depleção de células T ex vivo é realizada usando separação imuno-magnética, uma técnica em que anticorpos magnéticos são anexados a células-alvo para que possam ser removidas do enxerto.
• A depleção de células T in vivo é realizada usando anticorpos anti-células T, chamados globulina anti-timócito (ATG), ou o medicamento direcionado Lemtrada (alemtuzumabe).

Ambas as técnicas têm seus benefícios e riscos. Por exemplo, a depleção de células T ex vivo geralmente oferece os melhores resultados na prevenção da DECH, mas pode não melhorar a sobrevivência em pessoas com certos tipos de câncer, como leucemia mieloide aguda (LMA). Da mesma forma, a depleção de células T in vivo é considerada o padrão na prevenção da DECH após um transplante de células-tronco de sangue periférico, mas esses transplantes geralmente requerem imunossupressores pós-transplante, como ciclosporina e metotrexato, que podem ser tóxicos.

Resumo

A causa subjacente da Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro é uma incompatibilidade genética entre o doador e o receptor. Existem outros fatores que podem aumentar o risco. Um transplante de células-tronco de sangue periférico tem maior risco de DECH do que um transplante de medula óssea. A depleção de células T pode ser utilizada para reduzir esse risco.

Fontes: Turner G, Simpson B, Roberts TK. Genetics, human major histocompatibility complex (MHC). In: StatPearls. Zeiser R, Blazar BR. Acute graft-versus-host disease – biologic process, prevention, and therapy. N Engl J Med. 2017;377(22):2167-79.

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