Entenda a Síndrome de Gilbert e Crigler de Forma Simples

Síndromes de Gilbert, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson e Rotor

As síndromes de Gilbert, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson e Rotor são distúrbios genéticos raros que afetam o metabolismo da bilirrubina, uma substância produzida pela degradação das hemácias. Essas condições impactam diferentes etapas da conjugação e excreção da bilirrubina no fígado, resultando em icterícia, que é a coloração amarelada da pele e dos olhos, geralmente sem danos hepáticos significativos.

Essas síndromes, apesar de compartilharem a elevação dos níveis de bilirrubina, possuem causas distintas e variam em gravidade e cuidados necessários. A compreensão do que é a bilirrubina e sua relação com a icterícia é crucial antes de explorarmos cada uma dessas condições em detalhes.

O que é a bilirrubina e o que causa a icterícia?

O sangue humano contém várias células, incluindo as hemácias, que têm a função de transportar oxigênio pelo corpo. Após aproximadamente 120 dias de vida, as hemácias são destruídas, principalmente no baço, liberando um pigmento amarelo conhecido como bilirrubina. Inicialmente, essa bilirrubina é chamada de bilirrubina indireta (ou não conjugada) e é insolúvel em água, o que impede sua excreção direta pelos rins ou intestinos.

Para que a bilirrubina indireta possa ser transportada até o fígado, ela se liga à albumina, uma proteína que atua como um “carregador”. No fígado, a bilirrubina indireta é convertida pela enzima glucuroniltransferase em bilirrubina direta (ou conjugada), que é solúvel em água e pode ser excretada na bile, sendo eliminada nas fezes. A icterícia se desenvolve quando há um acúmulo de bilirrubina no sangue, resultando em sua deposição na pele e nos olhos.

O aumento da bilirrubina pode ocorrer de duas maneiras principais:

• Aumento da bilirrubina indireta: Isso ocorre quando o fígado não consegue transformar a bilirrubina em sua forma solúvel, devido a alterações genéticas que afetam as enzimas hepáticas, como nas síndromes de Gilbert e Crigler-Najjar. Também pode ser ocasionado por um aumento na produção de bilirrubina, como em anemias hemolíticas.
• Aumento da bilirrubina direta: Nesta situação, a bilirrubina já foi processada pelo fígado, mas não consegue ser eliminada adequadamente devido a obstruções nas vias biliares ou defeitos genéticos, como nas síndromes de Dubin-Johnson e Rotor.

Descrição das síndromes

Síndrome de Gilbert

A síndrome de Gilbert é uma condição genética benigna que afeta cerca de 5 a 10% da população. É caracterizada por uma leve redução na capacidade do fígado de processar a bilirrubina indireta, resultando em elevações temporárias e inofensivas dos níveis de bilirrubina no sangue. Essa condição é causada por uma mutação no gene UGT1A1, que codifica a enzima glucuroniltransferase.

A síndrome de Gilbert geralmente não apresenta sintomas significativos, mas pode causar uma leve icterícia em situações de estresse, jejum ou doenças febris. O diagnóstico é frequentemente feito acidentalmente durante exames de rotina, mostrando bilirrubina total levemente elevada, mas com função hepática normal.

Síndrome de Crigler-Najjar

A síndrome de Crigler-Najjar é uma condição genética mais grave que a síndrome de Gilbert, envolvendo uma deficiência acentuada da enzima glucuroniltransferase. Existem dois tipos: o tipo 1, que é mais grave, e o tipo 2, que apresenta sintomas menos severos.

No tipo 1, a atividade da enzima é praticamente inexistente, levando a níveis extremamente altos de bilirrubina desde o nascimento, com risco de kernicterus, uma condição que pode causar danos cerebrais. O tratamento inclui fototerapia e, em casos mais severos, transplante de fígado. O tipo 2 tem uma atividade residual da enzima, sendo tratado com fenobarbital, que ajuda a reduzir os níveis de bilirrubina.

Síndrome de Dubin-Johnson

A síndrome de Dubin-Johnson é uma condição benigna que resulta no acúmulo de bilirrubina direta no sangue. Causada por mutações no gene ABCC2, a condição não costuma apresentar sintomas significativos, exceto uma leve icterícia que pode se agravar em situações de estresse ou infecções. O diagnóstico é feito por exclusão, e o tratamento não é necessário, pois a condição é estável ao longo da vida.

Síndrome de Rotor

A síndrome de Rotor é semelhante à síndrome de Dubin-Johnson, mas com um mecanismo diferente. A condição resulta na incapacidade do fígado de captar e armazenar bilirrubina direta, levando a um aumento dessa substância no sangue. Assim como a Dubin-Johnson, a síndrome de Rotor é geralmente assintomática e não requer tratamento, além de não causar complicações a longo prazo.

Comparação entre as síndromes

Resumindo, as síndromes de Gilbert, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson e Rotor apresentam características distintas, mas todas estão relacionadas ao metabolismo da bilirrubina. A tabela a seguir resume as principais diferenças entre elas:

Característica	Síndrome de Gilbert	Crigler-Najjar tipo 1	Crigler-Najjar tipo 2	Dubin-Johnson	Síndrome de Rotor
Tipo de bilirrubina aumentada	Indireta	Indireta	Indireta	Direta	Direta
Gene afetado	UGT1A1	UGT1A1	UGT1A1	ABCC2 (MRP2)	SLCO1B1, SLCO1B3
Atividade da enzima glucuroniltransferase	20-30% do normal	0% (ausente)	~10%	Normal	Normal
Gravidade	Benigna	Grave, risco de kernicterus	Moderada	Benigna	Benigna
Início dos sintomas	Adolescência ou idade adulta	Neonatal (primeiros dias de vida)	Infância ou adolescência	Geralmente infância ou juventude	Infância ou juventude
Nível de bilirrubina total	< 3 mg/dL	> 30-50 mg/dL	6-20 mg/dL	Geralmente < 5 mg/dL	Geralmente < 5 mg/dL
Risco de kernicterus	Não	Alto	Baixo	Não	Não
Função hepática	Normal	Normal	Normal	Normal	Normal
Tratamento	Nenhum necessário	Fototerapia, plasmaférese, transplante hepático	Fenobarbital	Nenhum	Nenhum
Prognóstico	Excelente	Reservado se sem tratamento	Bom	Excelente	Excelente

Referências

• Inherited disorders of bilirubin metabolism – Journal of hepatology.
• Inherited disorders associated with conjugated hyperbilirubinemia in adults – UpToDate.
• Classification and causes of jaundice or asymptomatic hyperbilirubinemia – UpToDate.
• Crigler-Najjar syndrome – UpToDate.
• Gilbert syndrome – UpToDate.
• Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. 10th ed. Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier; 2015.

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