Tratamento do Câncer de Pulmão Não Pequenas Células HER2

Tratamento do câncer de pulmão não pequenas células com mutações HER2

O câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) é uma das formas mais comuns de câncer de pulmão, e a identificação de mutações no gene HER2 (Receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano) tem se tornado uma área de crescente interesse na oncologia. Recentes evidências clínicas demonstram a eficácia e o perfil de segurança do trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) no tratamento de pacientes com CPNPC que apresentam mutações HER2.

O que é o HER2?

O HER2 é um receptor de tirosina-quinase localizado na membrana de células epiteliais normais e desempenha um papel fundamental na ativação de vias de sinalização intracelular, que são essenciais para o crescimento e diferenciação celular. Em alguns tipos de câncer, como o de mama e o estômago, o HER2 pode estar hiperexpresso ou mutado, tornando-se um biomarcador-alvo para terapias específicas.

Nos últimos anos, houve um crescente interesse em investigar o papel do HER2 em outros tipos de câncer, incluindo o CPNPC. Estudos recentes indicam que a mutação do HER2 é mais frequentemente observada em mulheres e em pacientes que nunca fumaram, o que destaca a necessidade de testagem para essa alteração em todos os pacientes com CPNPC metastático.

Diretrizes de Testagem

De acordo com as diretrizes do National Comprehensive Cancer Network (NCCN), a testagem para mutações HER2 deve ser realizada em todos os pacientes com câncer de pulmão não pequenas células metastático, juntamente com a avaliação de outras alterações moleculares conhecidas, como EGFR, ALK, KRAS, ROS1, BRAF e NTRK.

Trastuzumabe Deruxtecana (T-DXd)

O trastuzumabe deruxtecana é um conjugado de anticorpo-medicamento que combina o trastuzumabe, um anticorpo monoclonal direcionado ao receptor HER2, com o deruxtecana, um inibidor de topoisomerase I. Essa combinação possui uma atividade significativa em pacientes que apresentam mutações ou hiperexpressão do HER2.

O uso do T-DXd foi inicialmente investigado no estudo de fase 2 DESTINY-Lung01, que incluiu pacientes com doença metastática ou irressecável e com mutações ativadoras do HER2 que haviam apresentado progressão após tratamento padrão. Os resultados mostraram uma atividade antitumoral promissora, posicionando o T-DXd como uma nova opção terapêutica alvo-molecular para essa população de pacientes.

Estudo DESTINY-Lung02

Um estudo adicional, o DESTINY-Lung02, também de fase 2, avaliou a eficácia e segurança do T-DXd em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células irressecável ou metastático e com mutações HER2 ativas que já haviam sido tratados previamente. Nesse estudo, 152 pacientes foram randomizados para receber T-DXd em duas doses: 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg a cada três semanas.

Dos 102 pacientes que receberam a dose de 5,4 mg/kg, um paciente apresentou resposta completa e 49 tiveram resposta parcial. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 9,9 meses, e a estimativa de sobrevida global em 12 meses foi de 67% para o grupo que recebeu a dose de 5,4 mg/kg.

Perfil de Segurança

Em relação aos efeitos adversos, o efeito mais comum de qualquer grau associado ao T-DXd foi a náusea, seguida de neutropenia, fadiga e perda de apetite. Efeitos adversos de grau 3 ou mais ocorreram em 38,6% dos pacientes que utilizaram a dose de 5,4 mg/kg e em 58% dos que receberam 6,4 mg/kg, destacando-se a neutropenia e a anemia.

A pneumonite ou doença pulmonar intersticial (ILD) relacionada ao tratamento foi observada em 12,9% dos pacientes no grupo da dose de 5,4 mg/kg e em 28% no grupo de 6,4 mg/kg. O manejo adequado dessas toxicidades é crucial, e a descontinuação do tratamento deve ser considerada em casos de toxicidade grau 2 a 4.

Considerações Finais

Com base nas evidências dos estudos DESTINY-Lung 01 e 02, o trastuzumabe deruxtecana (T-DXd), na dose de 5,4 mg/kg a cada três semanas, representa uma opção terapêutica viável para adultos com câncer de pulmão não pequenas células irressecável ou metastático que possuem mutações ativadoras do HER2 e que já tenham recebido terapia sistêmica prévia. A combinação de uma resposta clinicamente significativa com um perfil de toxicidade favorável torna essa abordagem uma alternativa promissora no tratamento do CPNPC.

Referências

1. National Comprehensive Cancer Network© (NCCN©). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Non–Small Cell Lung Cancer. Version 6.2025.

2. Tsurutani J, Iwata H, Krop I, et al. Targeting HER2 with trastuzumab deruxtecan: a dose-expansion, phase i study in multiple advanced solid tumors.

3. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol.

4. Udagawa H, Matsumoto S, Ohe Y, et al. Clinical outcome of non-small cell lung cancer with EGFR/HER2 exon 20 insertions.

5. Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non-small-cell lung cancer.

6. Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-mutant metastatic non–small-cell lung cancer: primary results from the randomized, phase II DESTINY-Lung02 Trial.

7. Powell CA, Modi S, Iwata H, et al. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies.

8. ENHERTU. Bula do medicamento. Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica Ltda.

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